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正倍数性の胚盤胞を移植してもなぜ妊娠継続に至らないのか、複雑な因子の関わりについて考察した論文

卵子や胚を取り巻く環境には、加齢やライフスタイル、心理的ストレス、栄養素の補充、細胞のエネルギーレベル、内分泌やパラクリンにかかわる因子、外因性ゴナドトロピン、いろいろな薬剤、培養液、IVFのラボの状態また操作法などを含む多様な要因がかかわっており、それらが代謝に影響を及ぼしているのではないかと思われます。

このような複雑な因子がなぜ正倍数性の胚盤胞を移植しても、継続妊娠に至らないのかということを説明する上で考えてみる必要があると思われます。

Introduction:Examining the many potential reasons why euploid blastocysts do not always result in viable pregnancies:part 1
David R.Meldrum
Fertil Steril.2016 Mar;105(3):545-547
【文献番号】r01600 (媒精、精子選別、胚培養、胚発育)

なぜ、正倍数性の胚を移植したにもかかわらず着床に至らなかったのかという疑問に答えることは難しい

臨床家として、われわれが遭遇する最も難しい問題の一つは、正倍数性の胚を移植したにもかかわらず着床に至らなかったカップルから発せられる「なぜ成功しなかったか」という疑問にどのように答えるかということである。最も端的な回答は「卵子は非常に大きな細胞で、その細胞質の影響も考えられ、核よりも重要な役割を演じている可能性がある」と説明することである。

細胞質の状態に問題があり完全な胚を生み出すことにはならないことも考えられる

細胞質の状態が、染色体の正常な分離を促す上で十分であるかもしれないが、それが完全な胚を生み出すことにはならないことも考えられる。胚発育の際に割球の分裂につれ割球は小さくなり、その中に含まれる構成成分の少なくなる。胚のゲノムは細胞質に存在する因子を十分に産み出すことができないことも考えられる。ミトコンドリアも胞胚腔が形成されるまでは複製されることはない。細胞質を成熟させ、胚の質を高めるにはどうすればよいのかということが重要な問題である。

 

卵子の質にネガティブに、またポジティブに作用するライフスタイルがかかわる因子についても考えてみる必要がある

本号に掲載されるレビューには、卵子の質にネガティブに、またポジティブに作用するライフスタイルがかかわる因子について述べられている。しかし、適切な効果を生み出すためにはどれほど長い期間、ライフスタイルの改善が必要なのかというのが問題である。卵子は3~6か月かけて成熟に至るが、卵子に影響を及ぼすいろいろな因子が存在する。比較的穏やかな化学療法を試みたとしても、卵巣が正常な状態に回復するまでには3~6か月も必要とするという報告もある。

 

喫煙や肥満のような因子が重度の酸化ストレスを引き起こしていることも考えられる

De Zieglerらは霜によって被害を受けたオリーブの木の枝も再び新しい枝を出し生き延びる例を例えとして挙げている。同様に、喫煙や肥満のような因子が重度の酸化ストレスを引き起こしている例においては、IVFの前に3~6か月にわたる摂生と規則的な運動を試みることが必要ではないかとも考えられる。数か月にもわたるストレスの多い生活が生殖機能に長期にわたるネガティブな影響をもたらす可能性も考えておく必要がある。IVFを受けた患者において身近な親族の死が、卵子や胚にネガティブな影響を与える可能性も指摘されている。

女性の加齢にともなうandropauseにDHEAの経口投与やテストステロンの経皮的投与が改善をもたらす可能性も指摘されている

女性の加齢に伴ってandrogenの減少、すなわちandropauseをみることがあるが、DHEAを経口投与することによってテストステロンのレベルをわずかに上昇させ、その状態を2~3か月以上維持することによってポジティブな影響をもたらすこともある。テストステロンを経皮的に投与することによってテストステロンレベルを上昇させ、その状態を3週間以上維持することによってよい効果が発揮されるとの報告もある。テストステロンは卵巣組織の反応性を向上させる作用の他に、顆粒膜細胞の増殖を促し、それが卵子の質を改善するのではないかと考えられている。

ミトコンドリアからのエネルギーの供給が染色体分離と細胞分裂に重要な影響をもたらすと考えられる

Bob CasperとCarlos Simonはミトコンドリアからのエネルギーの供給が染色体の分離と細胞分裂に重要な影響を与えると述べている。加齢マウスのモデルを用いて、ミトコンドリアのエネルギーの重要な役割を明らかにしている。加齢とともにミトコンドリアのエネルギー産生は低下するが、ミトコンドリアのコファクターであるCoQ10によってこの加齢の影響を回復させることができると述べている。しかし、残念なことに、女性に2か月にわたってCoQ10の補給を試みたが、それを勧めるほどの成果を得るに至っていない。さらに投与期間を延長し3~6か月もの長期投与を試みた場合には、良い影響が得られた可能性も考えられる。

CoQ10を1日400mgを4か月にわたって投与した患者において7日間の培養で得られた2個の胚盤胞を移植し継続妊娠が成立した例を経験した

最近、7日間の培養で2個の胚盤胞のみが得られたカップルに胚移植したところ、双胎妊娠が成立し順調に経過している例を経験している。この患者にはCoQ10を1日400mgを4か月にわたって投与した。おそらく卵子と胚の質が適正な状態となり、さらに移植時期を遅らせることによって良い結果が得られたのではないかと思われる。このような例から考えると、7日培養がより広く行われてもよいのではないかとも考えられる。

ストレスに被ばくした胚はミトコンドリアDNAをより多く産生し代償しているという結果が報告された

Carlos Simonはストレスに被ばくした胚は、ミトコンドリアDNAをより多く産生することによって代償しているという研究結果を最近報告している。そのような知見はValenciaのグループも確認している。このような2つの報告から考え、胚の1/4~1/3はミトコンドリアのDNAのレベルは上昇するのではないかと考えられ、形態的には差異は認められない胚であっても、質が不良であることを示すマーカーとしてミトコンドリアのレベルの上昇は用いることができるのではないかと思われる。このようなバイオマーカーは正倍数性の胚を移植する際に、より良い胚を選択する際のマーカーとなるのではないかと考えられる。しかしながら、理想的には胚にストレスを与えないということが重要である。

ストレスに対する血管の反応がIVFの妊娠率の低下をもたらすというデータも発表されている

FrydmanとDomarは心理的ストレスと卵子の対応能の低下との関係について述べている。彼らは自然周期のIVFにおいて、成熟卵に至る血流量が妊娠の結果と強い相関を示すと報告している。また、彼らはストレスに対する血管の反応がIVFの妊娠率の低下をもたらすというデータも発表している。最近、IVFの成功率を損なうような障壁を乗り越えるために、心理療法が効果的なツールとなるのではないかと報告されている。1件の無作為対照試験において患者の76%ほどが2回目の治療周期の前に予定された心理療法のセッションの半分を終えたに過ぎないが、それでも心理療法の有用性は確認されたと報告している。ひどい傷を負った女性がリラクゼーションのセッションを受けられないような状態であった。彼女は反復して治療を受けたにもかかわらず妊娠が成立しなかった。卵巣の反応性は良好であったが卵子や胚の質は不良であった。

下等動物と異なり、ヒトは常にストレスにさらされており、その結果、卵巣の血流が抑制される可能性もある

カンファレンスの後のディナーの際にBob Edwardsは、「なぜヒトにおいては5個ほどの卵子のうち1つだけが発育するのだろうか、なぜ下等動物は毎月妊孕性のある卵を生み出すことができるのだろうか」という疑問を投げかけた。私は「ヒトは過去も現在も常にストレスにさらされており、その結果、卵巣の血流が抑制され、それが問題を起こしているのではないか」という考えを述べた。

GHの補充は低卵巣反応者やまた高齢女性に有用とも考えられるが適応外使用には問題もある

Stratis KolibianakisはGHやIGF-Iが卵子や卵胞の健康状態に与える影響についてレビューした結果を報告している。GHは加齢とともに低下し、卵胞液中のレベルは低卵巣反応の例において低く、またIVFで妊娠に至らなかった女性においても低値を示すと報告している。GHの補充は低卵巣反応者やまた高齢女性に有用ではないかと述べている。しかし、このような薬剤を使用することによって問題も発生することもあり、医師が使用することは勧められていない。テストステロンの貼付剤を用い、その後ゴナドトロピンを投与したところ、反応性が良好であった女性においてはIGF-Iのレベルは卵胞期に上昇したという研究結果も報告されている。

FSH surge を引き起こした場合は卵子が卵胞壁から遊離されやすく、受精も促され、細胞質の成熟も促進され、IVFの成功率を高める

Mitch Rosenは卵子の成熟を引き起こす際のFSHの役割について述べている。hCGを投与し卵子を成熟させた場合にはFSH surgeは当然ながら認められない。しかし、FSH surgeを引き起こした場合は卵_卵丘細胞コンプレックスが細胞壁から遊離されやすく、受精も促され、細胞質の成熟も促進され、IVFの成功率を高めることになるのではないかと述べている。

酸素濃度、培養液種類、培養液の量、インキュベーターの種類、培養期間、胚移植のタイミングなどさらに検討が必要である

Jason Swain は酸素濃度に注目し、胚の培養には生理的なレベルの酸素濃度に被ばくさせる必要があると述べている。また、培養液の影響に関しても検討しているが、培養液も確かに胚には影響を与えるが市販されているいずれの培養液が優れているかを検討するためには大規模な調査が必要であると述べている。また、胚培養の際に用いられる培養液があまりにも少ないのもネガティブな影響をもたらす可能性もあると述べられている。最近ではIVFの成功率を高めるために新しいデザインのインキュベーターが使用されるようになっている。IVFの際に胚や胚の発育にいろいろな影響を与え、また胚移植に対するいろいろな考え方も提唱されているが、その1つに内膜と胚との同調性の有用性が指摘されている。肺移植を遅らせ、適切な時期に胚移植を行うことの有用性などに関してもさらに検討を進める必要がある。

 

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